近日，美国FDA宣布授予Tipifarnib（Zarnestra）突破性疗法认定（BTD），用于治疗携带HRAS基因突变的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者。这些患者在接受含铂化疗后疾病出现进展，而且变异等位基因频率（VAF）≥20%。 Tipifarnib是一种强效、高选择性口服法尼基转移酶抑制剂，可间接抑制HRAS蛋白活性。 头颈癌是个“大家族”，包括口腔、鼻腔、咽部和喉部位的癌症。其中，90%以上为鳞状细胞癌（HNSCC）。 近些年来，尽管HNSCC的治疗有了很大进展，但患者预后仍然较差，5年生存率不到40%。 二线治疗对许多患者的临床获益有限，客观缓解率（ORR）仅为6~16%，中位无进展生存期（PFS）为2~3个月，中位总体生存期（OS）为5~8个月。 在HNSCC中，约有4~8%的患者携带HRAS基因突变。 一般，Ras蛋白需经法尼基化修饰，才能结合细胞膜并发挥其信号传导的作用。如果Ras基因发生突变，Ras蛋白持续处于活化状态，信号转导紊乱，就会导致癌症发生。 而FT抑制剂可以抑制法尼基转移酶，使Ras蛋白不能被法尼基化修饰，而不能结合于细胞膜并发挥作用，故有抗肿瘤作用。 此前，Tipifarnib已在超过5000例癌症患者中进行了研究，在特定患者亚组中表现出了令人信服和持久的抗癌活性。 去年3月，Tipifarnib曾获FDA授予的快速通道资格，用于治疗成人复发或难治性T细胞淋巴瘤。 这一突破性疗法认定是基于名为RUN-HN的2期临床试验（NCT02383927）的积极数据。RUN-HN是一项正在进行的开放标签研究，主要包含三个队列，包括甲状腺恶性肿瘤组、HNSCC组和HNSCC以外的鳞状细胞癌组。 在2020年5月美国临床肿瘤学会（ASCO）线上会议公布的数据显示： ◆ 在HRAS基因突变的HNSCC患者中，ORR为42.9%。 ◆ 在17例可评估患者中，Tipifarnib治疗组ORR为47.1%，中位反应持续时间（DOR）为14.7个月。 ◆ 随后，可评估患者增加至18位，达到50%的ORR，中位OS为15.4个月，中位PFS为5.9个月。相比之下，患者在最后一线治疗中的PFS中位数仅为2.8个月，增加一倍多！
头颈部鳞状细胞癌
FT抑制剂：Tipifarnib
中位PFS增加一倍多！临床数据给力
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